Le 25 novembre 1521 Francisco de Orozco y Tovar concentra ses troupes à Huaxycacac où les mexicas qui avaient colonisé la région et prélevaient des taxes sur les habitants y avaient construit en 1486 un important poste militaire. Le 14 septembre 1522 une cédule royale autorisa l'établissement d'une ville sur ce lieu, elle reçut le nom d'Antequera de Oaxaca. Les plans de celle-ci furent tracés par Alonso Garcia Bravo, qui avait précédemment travaillé à ceux de la ville de México. La ville coloniale a été fondée en 1532 par des colons espagnols ayant suivi les conquistadors de Hernán Cortés. Elle fut par la suite baptisée en hommage au président Benito Juárez, (qui est né dans les environs). Oaxaca dispose de nombreux édifices coloniaux, même si des tremblements de terre ont endommagé ou détruit une grande partie des bâtiments les plus anciens. Le Templo de Santo Domingo est devenu un musée exposant les objets trouvés à Monte Alban. La ville abrite une importante université.
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